医生“追凶”5年 她们脑中长“石头”之谜解了

好端端的一个人，突然变得不会走路、说不清话，甚至认知都出现障碍，检查发现大脑里长了“石头”（钙化物），这是怎么回事呢？福建医科大学附属第一医院神经内科、中国科学院神经所、山东大学齐鲁医院3家单位的研究团队探索了5年，发现这是一种名叫CMPK2的基因突变所致。

11月29日，上述3家单位的课题组在我国医学核心期刊《Cell Discovery》上在线发表相关论文，阐述在国际上首次发现CMPK2基因双突变可导致细胞线粒体功能障碍，并引起家族性脑钙化症。

论文中的研究对象之一黄女士来自三明，原本身体健康，2017年40岁时，突然变得走路不稳，总是东倒西歪。渐渐地，她连说话都不利索，还出现明显的认知障碍，目前生活已无法自理。

黄女士发病后，家人送她到附一医院神经内科就诊。医生进行头颅CT检查，发现她脑中的双侧基底节、小脑和其他脑区都长了许多“石头”，属于脑钙化症的典型表现。医生追问病史，得知黄女士哥哥的脑中也有很多类似的“石头”。亲兄妹均有同样的影像学表现，医生高度怀疑，症状背后的始作俑者是基因突变。

无独有偶，就诊于山东大学齐鲁医院的于女士，也出现与黄女士极为相似的临床症状和脑钙化灶。听闻于女士的情况后，附一医院神经内科陈万金教授团队大胆推测，于女士与黄女士的病，很可能源自同一个致病基因。

一场针对两个家系遗传病因的“解谜之旅”，就此开始。据了解，脑钙化症最常见的病因，包括假性甲状旁腺功能减退症、线粒体病等。目前，仍有40%以上的脑钙化灶患者的遗传病因未明确，且缺乏有效的预防和治疗手段，黄女士、于女士的发病情况就属其列。

研究团队先后运用全外显子测序技术和Sanger测序，经过不懈努力，锁定两个家系脑钙化症患者均带有CMPK2基因的双突变，并明确正是该基因造成了她们的脑钙化。而后，结合外周血转录组测序分析，研究发现，患者多个线粒体相关通路呈现明显紊乱，符合CMPK2基因突变后的生化结局。

CMPK2基因编码是细胞线粒体中负责进行一种重要物质转化的最关键的酶，而机体的每个体细胞中都有线粒体。

于是，在小鼠实验中，研究团队取小鼠的精、卵子配成受精卵，敲除其中的CMPK2基因，而后运用“试管婴儿”技术，将这种存在CMPK2基因缺陷的受精卵移植到代孕小鼠子宫。诞下的小鼠长大后，做小动物CT扫描，发现脑中也有不少钙化灶。

跨物种的表型模拟，有力证明了CMPK2基因突变正是脑钙化症背后的真相。该研究结果为黄女士、于女士两个疑难罕见病家系解决了遗传诊断，也推进了脑钙化诊断和治疗的发展进程。（记者 朱丹华 通讯员 夏雨晴）