厦大团队揭示唐氏综合征认知损伤新机制

近日，厦门大学医学院王鑫教授团队在Cell期刊发表了最新研究成果，解析了唐氏综合征外周免疫与中枢神经系统病理的关联，为理解唐氏认知损伤的机制提供了全新视角。

唐氏综合征（Down syndrome, DS），又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。据统计，世界上平均每600个新生儿中就会有一个唐氏综合征患者，中国现有超百万名“唐宝宝”。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。

王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。进一步研究发现，通过抗体治疗减少外周血中的β2-微球蛋白水平成功地逆转了小鼠的认知障碍。

“β2-微球蛋白是免疫学领域的明星分子，它负责把入侵身体的病原体信息传递给免疫细胞，从而指挥免疫系统抵御外来细菌和病毒，保护我们的健康。”王鑫介绍说，但在唐氏患者体内，游离的β2-微球蛋白水平显著升高，却会对神经系统产生不良影响，显示了该蛋白在免疫和神经系统中的两面性。

王鑫教授团队还发现了β2-微球蛋白在神经系统中的功能与其在免疫系统中的经典作用完全不同，即β2-微球蛋白通过抑制对于学习记忆至关重要的谷氨酸受体，从而造成认知损伤。

“通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。”王鑫说，尽管基因敲除可以很好地恢复唐氏小鼠的认知功能，但在临床上，基因敲除的手段并不适用唐氏综合征的治疗。

为了寻求更可行的治疗方法，上述团队找到了一种可以抑制β2-微球蛋白与谷氨酸受体结合的小分子多肽。给唐氏小鼠注射这种多肽药物，短时间内即可显著改善它们的认知功能，但不干扰正常免疫功能。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。此项研究揭示了认知障碍疾病的一个全新机制并提出了可行的治疗策略。（记者 林霞）